Jim PARSON dans le rôle de Sheldon Cooper
Personnage central de la série, C’est l'ami et colocataire de Leonard. Il possède un QI de 18720 sur l'échelle de Cattell (ce qui correspond à un QI de 154-155 sur l'échelle de Wechsler utilisée en France), ce qui le place parmi les personnes les plus intelligentes de la planète (il est d'ailleurs communément nommé « Un des plus grands cerveaux du XXIe siècle »). Il est ainsi entré à l'université à l'âge de 11 ans et a obtenu son doctorat à seize ans (il en a d'ailleurs obtenu un deuxième depuis lors). Il semble être atteint du syndrome d'Asperger, qui se manifesterait notamment par des obsessions majoritairement en rapport avec l'ordre et le rangement, ou par le fait qu'il doive toujours s'asseoir à la même place sur le canapé de l'appartement (« my spot » littéralement, mon endroit). De plus, il n'a que de vagues notions sur la manière de communiquer avec un autre être humain. Il ne comprend pas pourquoi, par exemple, une conversation débute généralement par « Bonjour, comment ça va ? » et interprète d'ailleurs la question dans le sens « Comment je dois me sentir, maintenant ? » au premier degré en proposant des réponses : « Fatigué ? Affamé ? ». Il cherche pourtant à comprendre le fonctionnement des rapports humains, mais il essaie selon les méthodes du physicien théoricien qu'il est, à savoir de manière rigoureuse et quasi-mathématique. En outre, il pense que les « conventions sociales » sont inutiles et inintéressantes, comme les Klingons dans Star Trek. Cependant, les scénaristes affirment qu'il n'a pas ce syndrome21. Il est en concurrence permanente avec Leslie Winkle, collègue de travail l'estimant fort peu et contre laquelle il a des difficultés à se défendre. Cette concurrence est remplacée dans les quatrième et cinquième saisons par Barry Kripke, collègue de Leonard et Sheldon, cordialement détesté par ce dernier. Dans le dernier épisode de la saison 3, il rencontre Amy Farrah Fowler, une neurobiologiste. Bien que leur relation soit d'abord platonique elle se transforme en véritable relation amoureuse au fur et à mesure des saisons, allant même jusqu'au mariage qui a lieu dans l'épisode final de la saison 11. Il aurait aimé avoir la mère de Leonard, qu'il trouve brillante et complètement détachée émotionnellement. Chaque fois qu'il fait une blague, il la termine par « bazinga ! » en version originale. En version française, bien qu'il n'y ait pas de traduction littérale exacte, le mot est traduit généralement par « je t'ai bien eu ! ». Il a une culture immense et dit lui-même avoir un point de vue sur tout. Il est originaire du Texas où sa famille vit encore. Aucun membre de sa famille proche ne semble avoir son niveau intellectuel et ils sont plutôt décrits par Sheldon comme des gens rustres. Cependant, il respecte profondément sa mère, Mary, qui semble être la seule à comprendre comment s'y prendre avec lui. Il a perdu son père à l'âge de 14 ans. Il a également une sœur jumelle Missy Cooper, et un frère ainé George Jr Cooper. Bien que piètre sportif, il excelle au bowling, au tir à l'arc et à tous les sports qu'il peut pratiquer sur sa console. Il connaît tout du football américain, car il s'agit selon lui du seul sport pratiqué au Texas avec le rodéo et que son père l'obligeait à regarder les matchs du dimanche soir avant de faire ses devoirs. Quand il frappe à une porte d'entrée, il est obligé de le faire trois fois, en répétant le nom d'une ou des personnes présentes à l'intérieur (il avouera la raison de cette étrange manie à Penny dans l'épisode 5 de la saison 10). Le personnage qu'il préfère est Flash. Il est possible de le voir par ses nombreux tee-shirts à son effigie. Il en possède d'ailleurs un costume22. Lors d'un épisode, il affirme que seul un besoin d'argent le pousse à garder Leonard comme colocataire, mais dans un autre il est révélé qu'il possède une grande quantité de chèques de paye non encaissés qui restent dans un tiroir.
Johnny Galecki, interprète de Leonard Leakey Hofstadter.
Meilleur ami de Sheldon, Leonard a un caractère plus équilibré et sociable que celui de ses amis. Il se dit intolérant au lactose car quand il en consomme, il a des flatulences. Il est doté d'un QI de 17323 sur l'échelle de Cattell (ce qui correspond à un QI de 145-146 sur l'échelle de Wechsler utilisée en France). Il est le premier à établir le contact avec Penny et l'inclut petit à petit dans son cercle d'amis, jusqu'alors plutôt isolé et allergique à la nouveauté. Dès le premier épisode, il exprime son espoir de parvenir à sortir avec Penny : « Nos enfants seront beaux et intelligents » (espoir immédiatement refroidi par Sheldon qui ajoute : « ainsi qu'imaginaires »). Il fait également du violoncelle depuis son enfance (« Mes parents ont dû penser que de m'appeler Leonard et m'avoir fait sauter des classes ne m'avait pas rapporté assez de racléesnote 1) ». Son père est anthropologue. Sa mère est docteur en neurosciences et considère Leonard comme étant le moins intelligent de la famille bien qu'il ait un doctorat de physique expérimentale. Beverly Hofstadter a tout au long de la série une attitude distante et castratrice avec son fils, ce qui explique ses complexes et son manque de confiance en lui depuis l'enfance. Il aurait aimé avoir la mère de Sheldon, qu'il trouve affectueuse et attentionnée. Le personnage qu'il préfère est Frodon du Seigneur des anneaux. Il adore la série Babylon 5, que Sheldon déteste. C'est par sa faute que l'ascenseur ne marche plus (la conséquence d'une expérience ratée).
Simon Helberg, interprète de Howard Joel Wolowitz.
Wolowitz est ingénieur au département de physique appliquée de Caltech. Juif et vivant encore chez sa mère à Altadena (jusqu'à la sixième saison), il est obsédé par les femmes et le sexe. Abandonné par son père et étouffé par une mère possessive, à presque 30 ans, il n'a toujours pas réglé son complexe d'Œdipe. Très optimiste, il pense être un excellent séducteur et est toujours à la recherche de nouvelles techniques de drague (souvent discutables). Il connaît, ou du moins prétend connaître, huit langues : l'anglais, le français, le mandarin, le russe, l'arabe, le persan, le klingon et la langue des signes. Il va régulièrement chez Leonard et Sheldon, le plus souvent accompagné de Rajesh. Il est également allergique aux cacahuètes, lesquelles ont pour effet de le faire enfler. Contrairement à ses amis, il ne possède pas de doctorat mais un master d'ingénierie au MIT. Il se fait d'ailleurs régulièrement dénigrer à ce propos par Sheldon, le Dr Gablehauser et sa mère ; ce dernier répondant à sa tentative pour se défendre « I've got a master degree ! Who doesn't? » (j'ai [tout de même] un master ! Qui n'en a pas ?)26. Il est pourtant souvent le seul à pouvoir coordonner leurs activités ou à pouvoir trouver des solutions pratiques : diagrammes, conceptions de robots… Il travaille la plupart du temps pour la NASA, et tente d'ailleurs de s'en servir pour draguer. Son style vestimentaire plus qu'excentrique est néanmoins toujours riche en surprise. En témoignent les nombreuses boucles de ses ceintures toujours plus farfelues les unes que les autres (Batman, Pac Man, manette NES…). Il finira par épouser Bernadette dont il aura deux enfants, Halley et Mickael.
Kunal Nayyar, interprète de Rajesh Koothrappali.
Sa principale caractéristique est son incapacité à s'adresser à une femme ou de parler en présence de femmes autrement qu'en chuchotant à l'oreille de ses amis, sauf lorsqu'il a bu de l'alcool (ou croit en avoir bu) ou lorsqu'il est sous l'influence de puissants neuroleptiques qui lui confèrent alors une attitude de séducteur charismatique et accrocheur. Raj est d'origine indienne et issu d'une classe sociale très élevée (il évoque à plusieurs reprises le fait que sa famille possède de nombreux serviteurs). Son père est gynécologue, ce qui lui assure un train de vie plutôt confortable, alors que Raj essaye souvent de se faire passer pour un enfant sorti de la misère. Ses parents sont d'ailleurs assez intrusifs dans sa vie, en voulant le forcer à rencontrer des filles de leurs relations. Il semble ne pas apprécier son pays d'origine (il fera tout pour ne pas y retourner), et en supporte mal la cuisine. Il est la plupart du temps avec Howard, et a une relation parfois ambiguë avec lui, à la limite de la relation de couple, ce que la mère de Leonard n'hésitera pas à souligner. Il serait selon l'épisode 3 de la troisième saison synesthète, associant son odorat à sa vue. À partir du dernier épisode de la sixième saison, il arrive à communiquer avec les femmes sans boire d'alcool (notamment avec Penny) sans s'en rendre compte. Lorsqu'il le réalise, il n'arrête plus la communication avec les femmes.
Bernadette Rostenkowski
Bernadette est serveuse au Cheesecake Factory, c'est le moyen pour elle de payer des études supérieures en microbiologie. Elle est une des collègues de Penny. Elle est allée dans une école catholique et ne peut pas mentir à cause de son enseignement. Elle est la petite amie d'Howard. Il l'a connue grâce à Penny. Au début, elle et Howard ne s'entendent pas car ils semblent n'avoir rien en commun. Quand ils découvrent qu'ils ont tous les deux une mère autoritaire, ils ressentent une alchimie entre eux. Par la suite, Howard réalise que Bernadette présente une réelle opportunité de développer une relation durable et de manière impulsive, il propose à Bernadette de l'épouser. Bien que Bernadette rejette son offre, ils restent en couple pendant un certain temps. Plus tard, Howard chante une chanson sincère pour elle au Cheesecake Factory, que Penny trouve assez gênante mais que Bernadette trouve romantique. Finalement, Bernadette décide de rompre après qu'elle a découvert que Howard, via son personnage du jeu World of Warcraft, a des relations sexuelles avec un autre personnage en ligne. Plus tard, Bernadette et Howard se réconcilient et reprennent leur relation. Dans l'épisode La Métamorphose de la colocation, Bernadette obtient son doctorat et annonce qu'elle gagnera plus d'argent qu'Howard. Cela le rend jaloux. Finalement, Howard et Bernadette se marient au dernier épisode de la cinquième saison. Dans la saison 10 elle donne naissance au premier enfant du couple, une fille : Halley et dans la onzième saison nait leur deuxième enfant, un garçon au nom de Mickael. Elle dispose d'un sens moral très personnel, riant aisément à des événements catastrophiques ou parlant ouvertement des libertés que prend son laboratoire pharmaceutique avec la santé publique sans en montrer la moindre gêne. Elle est également dotée d'un sens de la compétition féroce, au point d'effrayer quiconque lui servant de partenaire lors d'un jeu. Elle a souvent tendance à être très autoritaire, ce qui a fréquemment pour effet d'effrayer son entourage (notamment Penny et l'employeur de Bernadette, qui, au premier épisode de la huitième saison, sont forcés, par Bernadette, de se rencontrer pour un entretien d'embauche ou encore Leonard quand ils sont forcés de faire équipe).
Kaley CUOCO dans le rôle de Penny
Penny, le seul personnage dont le patronyme n'est jamais mentionné, est la voisine de Leonard et Sheldon originaire d'Omaha25. Elle a longtemps travaillé comme serveuse dans la chaîne de restauration The Cheesecake Factory et désire devenir actrice. Elle a déménagé après sa séparation avec son ex-petit ami de quatre ans, Kurt. Bien qu'elle sache que Leonard et Sheldon sont des geeks, elle va les aider à mieux comprendre le comportement social des autres gens, qui échappe à Sheldon. Elle devient de plus en plus proche de ses voisins au fur et à mesure des épisodes, particulièrement de Leonard avec qui elle développe une relation amoureuse chaotique avant de finalement l'épouser à la fin de la huitième saison. Si au début de la série elle apparaît comme le modèle type de la « blonde écervelée », son personnage prend vite de l'importance. Spontanée, sans complexe et dénuée de tout diplôme et connaissances supérieures, elle incarne exactement l'opposé de ce qu'est le groupe de geeks. Lors de la septième saison, elle quitte son travail de serveuse. Au début de la huitième saison, elle devient représentante pharmaceutique après avoir renoncé à son rêve de devenir actrice et sera ainsi indépendante financièrement.
Mayim Bialik, interprète d'Amy Farrah Fowler.
Amy est neurobiologiste. Rajesh et Howard l'ont rencontrée sur un site de rencontre en ligne après avoir secrètement créé un compte sous le nom de Sheldon. Amy ainsi que Sheldon, sont forcés, par leurs proches, à se rencontrer. Au départ, réticents « à la magie » des sites de rencontres, ils se rendent compte qu'ils ont plusieurs points en commun (notamment l'abstinence sexuelle, point très important pour Sheldon). Une fois qu'elle a rencontré Sheldon, elle devient, comme le dit Sheldon, une fille qui est son amie mais pas sa « petite amie ». Ils ont brièvement mis fin à leur amitié à la suite d'une dispute concernant l'importance comparée de la physique théorique et de la neurobiologie. Ils ne communiquent initialement que via message texte et occasionnellement via webcam. En plus d'être amie avec Sheldon, Amy tente également de lier une amitié avec Penny et Bernadette (elle considère rapidement Penny comme sa meilleure amie) mais les met souvent mal à l'aise par sa désinvolture en discutant ouvertement de sujets comme l'anatomie ou l'hygiène féminine. Dans Le Facteur bienfaisant, il est révélé qu'elle est techniquement fiancée à un prince saoudien, qui est la source d'une grande partie du financement de son laboratoire. Elle devient par la suite la petite amie officielle de Sheldon et celui-ci décide de mettre en place un « contrat relationnel » avec la signature de chacun. Amy trouve ce procédé très romantique. Initialement présentée comme un « clone féminin » de Sheldon, elle devient plus sociable au contact de Bernadette et de Penny. Elle devient, au fur et à mesure, un guide social et psychique pour Sheldon. Cependant, Sheldon montre quelques réticences à « consommer » sa relation avec Amy, au grand désespoir de celle-ci. Elle le quittera dans le dernier épisode de la saison 8 mais ils se remettront ensemble dans l'épisode 10 de la saison 9. Dans les dernières saisons, leur relation évolue beaucoup plus vite : ils "consomment" leur relation dans la saison 9, emménagent ensemble dans la saison 10, se fiancent et se marient dans la saison 11.